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Vacunas en tiempos de Pandemia: tecnologías y desafíos
Conferencia central del Encuentro 2020 de ACIS (Asociación Colombiana de Investigadores en Suiza), por Paola-Andréa Martínez Murillo, Lausana 29.11.2020.
La declaración de una pandemia causada por el virus Sars-Cov-2, sorprendió al mundo en este 2020 y el desarrollo urgente de una vacuna ha sido uno de los principales retos de este año para academía, farmacéuticas y gobiernos. Sars-Cov-2 en un virus de RNA de alta transmisibilidad, ya que se replica en las vías respiratorias altas y cuándo la infección no es contenida por la respuesta inmune, avanza a las vías respiratorias bajas generando enfermedad que requiere hospitalización para más o menos el 15% de los casos positivos. Los casos asintomáticos corresponden alrededor del 40% de los casos (infección se contiene en vías respiratorias altas).
La mayoría de nosotros hemos sido vacunados alguna vez y como resultado estamos protegidos contra algunas enfermedades infecciosas, como la varicela, tosferina, polio, entre otras. Una vacuna es una suspensión que contiene microorganismos atenuados o inactivados o una parte de éstos, que entrenará a nuestro sistema inmune y lo preparará para posteriores interacciones con el patógeno (virus o bacteria), generando una respuesta inmune protectora de memoria. La protección que generan las vacunas está dada porque induce al organismo que recibe la vacuna a producir anticuerpos específicos que le permitirán combatir la enfermedad infecciosa de una forma más exitosa. De manera que cuando el organismo se encuentre con el virus, gracias a la vacuna, ya contaría con anticuerpos dentro de su sistema que le permitan bloquear la infección de las células sanas. Concretamente, las células plasmáticas (un tipo de célula B) que pertenecen al sistema inmunitario de cada individuo, son las encargadas de producir los anticuerpos. Los anticuerpos, son proteínas que pueden reconocer los patógenos (virus, bacterias, etc) y sobretodo neutralizarlos, es decir, bloquean la entrada de los patógenos (infección) en células sanas. Esta interacción entre los anticuerpos y los patógenos, es una interacción muy específica que asemeja la interacción de una llave con su cerradura. De manera que las vacunas serían una cerradura adicional para impedir la entrada del virus. Para conferir su efecto protector, las vacunas generan anticuerpos neutralizantes, durante largos periodos de tiempo (cierto para la mayoría de las vacunas, excepto influenza) que permanecen en la sangre en un nivel apropiado (es diferente para cada patógeno).
También es importante recordar que las vacunas se producen a través de un trabajo científico que busca establecer que su mecanismo de protección es seguro, además del tiempo de protección que ofrecen. Por ello las vacunas tienen unas etapas, estas son: preclínica, clínica, producción y distribución. La etapa pre-clínica hace referencia a todo lo que se hace antes de probar la vacuna en humanos, esta fase la constituyen todos los experimentos in vitro (en células) e in-vivo (animales) que permitan: primero, identificar un candidato a vacuna, su ausencia de toxicidad en células y en animales; y sobre todo la capacidad de inducir una respuesta inmune protectora; todos los candidatos a vacuna contra COVID-19, que actualmente están en fase 3 han demostrado protección en modelos animales. La etapa clínica tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de la vacuna en humanos y en sí misma se divide en 3 fases. Inicia con la fase 1, que evalúa la seguridad en menos de 100 personas, una vez la seguridad se comprueba, se incrementa el número de personas. En la fase 2 se evaluará la seguridad de la vacuna en más de 100 personas. En la fase 3, se evaluará principalmente la efectividad, es decir qué tanto protege y se seguirá monitoreando la seguridad en más de 1.000 personas y en diferentes grupos poblaciones. Las etapas de producción y distribución son también muy importantes y determinantes en la efectividad de la vacuna, incluyen la planeación de su producción a gran escala, manteniendo los estándares de efectividad y los protocolos de manejo. Por ejemplo, la temperatura, el transporte y almacenamiento. Actualmente, hay una diversidad de candidatos a vacuna contra COVID-19 en las diferentes etapas: 154 en etapa preclínica y 44 en etapa clínica (21 en fase 1, 13 en fase 2 y 10 en fase 3).
El desarrollo típico de una vacuna desde la fase pre-clínica hasta su distribución, toma alrededor de 16 años. Sin embargo, para COVID-19 se proyectó un año y medio, aunque once meses después de declararse la Pandemia, ya hay candidatos a vacuna que han demostrado una eficacia mayor al 90% en los estudios de fase 3. Vale la pena destacar que esto sólo es posible gracias al trabajo que desde años anteriores venían haciendo centros de investigación públicos y privados de todo el mundo y que han sido compartidos o liberados en su propiedad intelectual para facilitar la producción de una vacuna contra el COVID-19. Este esfuerzo gigantesco de industrias, academia y gobiernos, hoy nos tiene hablando de una vacuna contra COVID-19 y discutiendo cómo esa vacuna se debería priorizar para atender a las poblaciones susceptibles en todo el mundo.
Hay diferentes vacunas que usan diferentes tecnologías que están siendo evaluadas en fase 3 contra COVID-19: vacunas atenuadas y vacunas inactivadas (que usan el patógeno como tal), vacunas de proteína recombinante, vacunas de vector viral, vacunas de ARN1 (que usan una parte del patógeno, en el caso de Sars-Cov-2 la proteína de la espícula). Las vacunas atenuadas, como su nombre lo indica, contienen el patógeno atenuado, es decir debilitado, no se encuentra inactivado y por ende genera una ligera infección que es combatida de forma natural por el sistema inmune (no hay ninguna vacuna en fase 3 contra COVID-19 que esté usando esta tecnología). Por el contrario, en las vacunas inactivadas el patógeno está muerto mediante calor o químicos y mantiene su estructura (hay tres candidatos a vacuna en fase 3 desarrolladas por: SINOVAC, Beijing Institute of Biological Products, Wuhan Institute of Biological Products).
Por su parte, las tecnologías que sólo usan una parte del patógeno, se enfocaron todas en la proteína de la espícula2 de Sars-Cov-2, ya que èsta proteína viral permite la entrada del virus dentro de la célula humana. La proteína de la espícula, se componen de dos subunidades: S1 que contiene el dominio de unión del receptor que media la unión a las células humanas que expresan ACE2 (el receptor que expresan las células humanas únicamente las células que expresan este receptor pueden ser infectadas por Sars-Cov-2); y S2 permite la fusión entre la membrana viral y de la célula humana. Entre las vacunas que usan esta proteína como componente central de su fórmula se encuentran la vacuna de ARN, que consiste en una secuencia de ARN mensajero que codifica para una proteína viral (proteína de la espícula) que está contenida dentro de nanopartículas lipídicas. Este ARNm lleva la información necesaria, para que sean las propias células del individuo que se vacuna, las que produzcan y liberen la proteína del virus al sistema inmune, es decir requiere de la maquinaria celular del individuo para generar la proteína viral. En esta formulación hay dos candidatos a vacuna en fase 3 de estudios, desarrolladas por: Pfizer/BionTech y Moderna.
A diferencia de las vacunas de ARN, las vacunas que usan la tecnología de Vector viral o proteína recombinante, no requieren de la maquinaria celular del individuo para generar la proteína viral. La vacuna de vector viral, toma la cobertura (el cuerpo) de otro virus no patogénico que se modifica para que no se reproduzca y que exprese en la superficie la proteína de la espícula de Sars-Cov-2. Con esta tecnología hay dos candidatos a vacuna en fase 3 desarrolladas por: AstraZeneca/Oxford University y Johnson&Johnson. Por último, las vacunas basadas en la tecnología de proteína recombinante toman la proteína de la espícula más un adyuvante Matrix M (potencia la respuesta inmune), solo hay un candidato a vacuna en fase 3, desarrollada por Novavax.
Aquí traigo a colación datos de las tecnologías desarrolladas por Pfizer/BionTech, Moderna, AstraZeneca/Oxford University y Novavax, ya que son las tecnologías más avanzadas y que han publicado sus resultados de fase 1 y 2. Todos estos candidatos a vacuna se encuentran actualmente en fase 3 y en algunos han sido aprobados para iniciar inmunizaciones en poblaciones vulnerables. Los ensayos clínicos de fase 1 y 2 que permitieron el avance de estas vacunas a fase 3 se resumen a continuación: a) Todos los candidatos mostraron protección en modelos animales (primates no humanos). b) Inmunogenicidad (la capacidad de generar una respuesta inmune específica), todos los candidatos inducen anticuerpos que se unen a la proteína de la espícula y que neutralizan la infección de Sars-Cov-2 (in-vitro). Algunos candidatos (Novavax y Astrazeneca) midieron la respuesta celular e identificaron células CD4 funcionales (capaces de producir citoquinas3: IFN-g). c) Los candidatos mostraron inmunogenicidad en adultos mayores de 60 años. d) La seguridad es alta, los efectos adversos locales enrojecimiento, inflamación, dolor, sensibilidad) y sistémicos (fiebre, dolor de cabeza, fatiga, náusea, dolor articular) observados son todos transitorios y más atenuados después de la 2da dosis. La detención de estudios clínicos no es una señal de alarma, al contrario demuestra que los protocolos de seguridad se están cumpliendo y después de una evaluación exhaustiva los casos reportados han sido comprobados y no se relacionan con la vacunación.
Las primeras semanas de Noviembre del 2020 dos compañías, Pfizer y Moderna, anunciaron una eficacia mayor al 90% y 94,5% respectivamente. Este es un avance enorme y abrió la posibilidad inmediata a estos candidatos para aplicar por la autorización de su uso de emergencia ante los organismos de control que regulan medicamentos en USA y la Unión Europea (FDA y EMA, respectivamente). Haciendo de estas vacunas las primeras en ser aprobadas para su uso en el esfuerzo global por contener la transmisión de Sars-Cov-2.
Preguntas que todavía quedan por resolver y que impactarán la producción y distribución de las vacunas aprobadas. En cuanto a la eficacia, falta comprobar si la vacuna protege diferentes grupos de edades (niños, ancianos), no hay datos de eficacia en individuos inmunocomprometidos y más importante se desconoce cuánto tiempo dura esta eficacia (meses o años?). La evaluación de la seguridad de estas nuevas tecnologías (nuevas para el mercado, pero que llevan más de 10 años en fases preclínicas) requiere una evaluación completa en humanos, especialmente antes de ser usadas a gran escala y se requiere un compromiso de las farmacéuticas y de los entes de control para monitorear la vacuna después de ser liberada al mercado (farmacovigilancia). Las vacunas de ARN requieren bajas temperaturas de almacenamiento para mantenerse estables, lo que representa un reto en su distribución a países en vía de desarrollo con condiciones de terreno y clima complejos, y además, el sólo almacenamiento y envío superaría significativamente el costo de la misma vacuna.
Finalmente, en cuanto a la implementación el mayor reto es seleccionar la población a recibir la vacuna, la mayoría de los países se están enfocando en poblaciones vulnerables (mayores de 70 años y personas con comorbilidades-hipertensión, obesidad, enfermedad cardíaca, diabetes), seguidas del personal sanitario y personal que trabaje en actividades vitales en donde la vacunación supere el posible riesgo de efectos adversos o inesperados, que sólo se pueden observar cuando el producto es liberado al mercado. Así mismo, todavía no es claro si alguno de los candidatos logra bloquear la transmisión (la capacidad de una persona sintomática o asintomática de infectar a otra sana), en el caso de Sars-Cov-2 de vital importancia ya que el virus se replica en las vías respiratorias altas y cuándo la infección no es contenida por la respuesta inmune, avanza a las vías respiratorias bajas.
En Suiza Swissmedic es la entidad de control que se encarga de evaluar los datos de seguridad y eficacia proporcionados por las farmacéuticas. El 20 de Diciembre del 2020 la vacuna de Pfizer fue la primera vacuna en ser aprobada para su uso en Suiza, seguida de la vacuna de Moderna que fue aprobada el 12 de Enero del 2020. En Suiza la vacunación no es obligatoria y se ha iniciado la inmunización de las poblaciones vulnerables (mayores de 70 anos) y personal de salud, la vacuna es gratuita y su distribución está regulada por las autoridades cantonales; se espera así mitigar la carga de pacientes hospitalizados y poder ajustar las cuarentenas y medidas para mitigar la propagación. Sin embargo, como es de esperarse con un virus de tan alta transmisibilidad, algunas mutaciones en la proteína de la espícula se han hecho permanentes y dado origen a la aparición de variantes en el Reino Unido (B.1.1.7), sur África (B.1.351) y Brasil (P.1) con una mayor capacidad infecciosa y de replicación, que han puesto de nuevo en jaque los esfuerzos por controlar la transmisión y ha forzado nuevas cuarentenas.
En cuanto al panorama en Colombia, desde inicios de Diciembre el gobierno ha anunciado la adquisición de 40 millones de dosis (10 millones de dosis de Pfizer, 10 millones de dosis de AstraZeneca y 20 millones de la cooperación con COVAX: vacuna Pfizer y Moderna) y anunció que la vacunación daría inicio en Febrero. El gobierno ha anunciado 2 fases de vacunación, 3 etapas en la fase 1 y dos etapas en la fase 2, cada etapa prioriza las poblaciones a ser vacunadas, dando prioridad a los mayores de 80 años y trabajadores de la salud de primera línea. Sin embargo, hasta ahora no se sabe cuándo van a llegar las dosis y después de las fiestas navideñas, el país enfrenta un segundo pico que como se vio en Europa, supera ampliamente el número de casos que se observaron en el primer pico forzando así nuevas restricciones y cuarentenas localizadas que buscan reducir la transmisión sin cesar las actividades laborales en un país donde más del 48% de su población son independientes.
Sin duda uno de los retos para el 2021 es la recepción y distribución de las vacunas contra COVID-19, especialmente en nuestros países Latinoamericanos donde las condiciones de almacenamiento y distribución en climas y terrenos diversos va a ser todo un desafío para los sistemas de salud.
1 ARN o ácido ribonucleico es una molécula que contiene la información sobre el material genético de las células, lo transporta y lo desarrolla para la reproducción de las proteínas, siendo estas últimas las encargadas de mantener la integridad de las células, defenderlas, repararlas entre otros. Existen tres tipos de ARN, mensajero, de transferencia y ribosómico. El ARN mensajero se encarga de traducir la información del ADN de la cédula y transportarla. El ARN de transferencia ayuda al ensamblaje de las proteínas. Y el ARN ribosómico conforma los ribosomas, que son las fábricas de las proteínas.
2 La espícula es una proteína viral, presente en forma de protuberancia externa y cuyo trabajo es unirse de forma específica a los receptores de las células huéspedes para permitir la infección de las células sanas.
3 Las Citoquinas son proteínas que regulan la función de las células que las producen sobre otros tipos celulares.
Referencias
https://www.gavi.org/vaccineswork/covid-19-vaccine-race
https://www.nature.com/articles/s41467-020-18319-6
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2022483
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2028436
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32466-1/fulltext
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026920
https://www.swissmedic.ch/swissmedic/fr/home/news/coronavirus-covid-19.html
https://www.minsalud.gov.co/Paginas/Colombia-adquirio-40-millones-de-dosis-de-vacunas-contra-el-covid-19.aspx
https://www.who.int/fr/initiatives/act-accelerator/covax
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